竞技宝官网app·浅谈癌症早筛的困境与希望！

　　有句话让人印象深刻：人只要活得够久，最终都逃不过癌症。当前全世界1/6的死亡是癌症造成的。 根据WHO发布的《2020年世界癌症报告》显示，在未来的20年中，全世界的癌症病例数可能会增加60％。 近些年，癌症的诊疗手段不断更新迭代，但癌症却仍是影响人类健康的主要杀手之一。除了癌症发病率每年不断攀升外，也与癌症发现不及时有关。生活中大部分患者首次诊断癌症时，已经错过了最佳治疗时期，这意味着除了需要面对未来巨额的金钱损失外，患者生存期也受到很大影响。可以说就是一个错过，造成患者、数个家庭的悲剧。

　　以肺癌为例，LDCT（低剂量螺旋CT）是肺癌常规筛查手段，低剂量CT扫描可以在提前4年发现85%到90%的肺癌，且早期检出率高（美国肺癌筛查项目数据，Ⅰ/Ⅱ期肺癌的检出率约70%）。但这同时也带来了较高的假阳性率，使得一些阳性患者遭受了过度医疗（例如手术）。因此，在通过大规模筛查数据回顾研究后，筛查指南严格限制了接受筛查的人员类别：肺癌高危人群，这样可以尽量减少低风险人群的额外健康损失。

　　在我国，大部分癌症是建议出现症状后进一步检查，例如脑癌、食道癌、胰腺癌、血液系统肿瘤等，常规的体检套餐并没有针对性的筛查方案。 美国癌症研究所也同样只推荐对肺癌、结直肠癌、乳腺癌和宫颈癌进行筛查。获得推荐的筛查手段往往只是做单一癌种筛查，灵敏度和特异度也不够理想。而且由于部分筛查方式存在侵入性、操作不便、有辐射性等问题，导致民众对于筛查的依从性很低。

　　注：Pro-SFTPB为前表面活性蛋白B；CYFRA21-1为细胞角质蛋白19可溶性片段；CEA为癌胚抗原；CA为糖类抗原；AFP为甲胎蛋白；APF-L3为甲胎蛋白异

　　在肿瘤发生中有一个连续的过程，从正常到失调再到癌症。在这个连续体中，癌症检测既有机遇，也有挑战。 一个关键的挑战是理解这一生物学，以便我们能够预测我们检测到的变化的未来轨迹，并确定早期疾病何时会变得严重和/或致命。

　　年度筛查可能无法检测到在两次筛查之间发生的快速、侵袭性癌症。相反，通过对高危人群的积极监测和筛查，可以追踪几年内经历恶性转化的缓慢生长的癌症。

　　如何探索多基因风险评分，考虑多个遗传变异所带来的风险。在识别需要筛查以进行早期癌症检测的高危人群时，需要更高的精确度，也更加的困难。

　　目前的风险评估模型虽然可以识别特定癌症风险增加的个人或人群，但是很难通过基因精准的筛查来检测与癌症相关的基因变异。

　　另外，筛查的目的是通过邀请无症状、表面健康的人进行检测来检测早期癌症。理想情况下，癌症筛查应该是微创或无创的、低成本的，并提供最小的假阴性或阳性，以最大限度地减少危害和最大限度地发挥筛查的效益。

　　现有的几种筛查试验改善了癌症特异性死亡率或总体死亡率，包括乳腺癌钼靶摄影检查、宫颈癌巴氏涂片检查、结直肠癌结肠镜检查和肺癌低剂量CT检查。虽然有效，但这些技术不一定是微创的、低成本的、高度敏感的和特殊的，这些检测也不适用于所有相关的高危人群。

　　许多用于早期癌症检测的生物标志物已经被提出，但很少在大型试验中得到验证。例如，血液中前列腺特异性抗原（PSA）升高是前列腺癌早期检测的候选生物标志物。

　　目前比较突出的是液体活组织检查（体液取样）比如循环肿瘤DNA（ctDNA），但一个关键的挑战是，在早期癌症中，ctDNA和所有生化癌症生物标记物的浓度都极低。需要新的方法来改进当前的检测极限，以解决这一限制。 人类基因组测序为癌症基因组提供了前所未有的见解，DNA的表观遗传修饰提供了早期检测生物标记物的另一个来源。

　　这些包括癌症特异性DNA甲基化图谱、非编码RNA、小调控RNA和DNA修饰5-hy-羟甲基胞嘧啶。其他潜在的检测生物标记物包括循环肿瘤细胞、外泌体、细胞融合、代谢产物和蛋白质。

　　早期检测的一个目标是检测易受治疗且不太可能转移的新发实体瘤。这通常意味着在形成支持增强血管生成的肿瘤微环境之前，以及在抑制抗肿瘤免疫之前，当肿瘤直径约为1毫米。

　　分子成像技术，如MRI和PET，可以进行早期诊断和分期。这些技术的增强变化提供了更高灵敏度、特异性或PPV的可能性。

　　目前，解释早期检测技术的临床试验结时，当在不反映预期目标人群的人群中评估测试时，会产生谱分量偏差。当使用高发病率的高危人群（如重度吸烟者）进行检测，拟用于普通人群（发病率较低）时，也会产生谱分量偏差。 这种测试将失去敏感性，甚至失去特异性，这可能导致假阳性，甚至过度诊断。

　　一项新的筛查技术从研究到临床应用，可以说是一条布满坎坷的路。它至少需要满足高特异性、高灵敏性、低漏检率、组织溯源准确、高性价比、方便操作、侵入性小等苛刻的条件，同时还要具备较好的卫生经济学指标。 近几年很火的“液体活检” — 包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸(miRNA)等，被认为是下一代癌症早筛的突破口，基于泛癌肿的液体活检也被认为是那些缺乏早筛手段癌肿的救命稻草。

　　传统的癌症早筛主要有医学影像学检查、肿瘤标志物检测以及组织活检、检查等方式，由于敏感性低、价格高、侵入性强等特点不适于大规模尚无症状人群的筛查。 为了弥补这些不足，液体活检技术得到快速发展发展，癌细胞在生长、坏死、凋亡的过程中，会释放一些癌症信号到体液（例如血液）中，通过检测体液中的癌症信号可以发现早期癌症。随着液体活检技术的发展，癌症的早筛早诊也产生了诸多突破性进展。通过“一管血”进行早期癌症筛查，有望性地改变目前癌症筛查的困境，并显著改善患者生存率和社会经济负担。市面上一些相关早筛产品已经陆续推出服务，以方便、快捷、非侵入性等优势迅速占领了癌症早筛市场。 搭着新技术的风口，基因公司们开展了多项大规模的临床试验，一些测试产品也已在国内外市场初露头角。不过受限于审批、成本、学术推广、消费者认知等因素，目前还没有大规模地在市场上应用。

　　相信了解过“高端”体检的人一定知道PET/CT，号称“可以一次性的发现全身各部位癌症的检查”。PET/MR和PET/CT类似，是目前比较新的技术，由一种由PET（正电子发射计算机断层显像仪）和MR（磁共振成像）两种扫描模式同步进行的机器。 相比PET/CT来说，MR扫描弥补了CT扫描的不足（这是由于成像原理不同导致），例如PET/CT在脑部肿瘤、骨髓瘤、脂肪瘤这些软组织肿瘤易出现漏诊，脊髓、椎管内肿瘤无法显示等缺点，PET/MR可以在低辐射量的基础上，早期发现这些病灶。 PET/MR的优势明显，但也存在短板：

　　精准预防已经成为癌症防控的新趋势，随着数字时代的来临，云计算、大数据、AI已经不仅局限在幻想阶段，就像前文举的例子 — 医学影像AI辅助诊断系统一样，AI技术已经开始向不同医学领域进军。

　　主要集中于图像识别、病变良恶性判断，例如：肺结节、乳腺、冠状动脉、脑肿瘤、眼底、骨折等影像图像的判定。目前已有一些企业获得了中国国家药品监督管理局三类医疗器械注册证，逐步在临床落地中。

　　北大人民医院王俊院士团队带领研究的肺癌人工智能检测器（LCAID），基于9个血浆脂质标志物来早期检测肺癌或对高危人群大规模筛查。该研究检测了2100例样本，对I期肺癌的检测准确性超过90%。

　　德国的马克斯·普朗克分子遗传学研究所（MPIMG）的研究团队利用病人样本数据和图卷积神经网络（GCN）技术，开发了一套名为EMOGI（Explainable Multiomics Graph Integration）的算法，可以在细胞突变之前对致癌基因进行识别，研究识别出165种先前未知的癌基因，这些癌基因有潜力成为新的癌症治疗靶标。 目前癌症早筛最具落地潜力的技术路径： 2020年，美国国家癌症研究所对癌症检测和诊断提出了新的方向：基于液体活检的癌症早检（Early Detection）。癌症早检包含了癌症筛查（Screening）和诊断（Diagnosis），目的是发现早期癌症，甚至癌前病变。 近年来，液体活检技术发展迅速，以其微创甚至无创的优势，以及在提示早期癌症及癌前病变患者方面表现出的良好潜力，为癌症筛查带来了新的“解题思路”。

　　多组学是医学界最前沿的研究方法和趋势，可通过结合多类别标志物，提高检测特异性，被称为“下一代液体活检”。对癌症早筛来说，提高特异性能够减少后续不必要的检测给患者带来的经济和精神负担。 目前多数企业会利用多组学技术结合多种指标或技术开发产品，包括ctDNA点突变、ctDNA片段化、ctDNA甲基化、蛋白质标志物、AI等。 癌症早筛标志物众多，综合来看，能结合多种指标优势的检测技术，达到高敏感性高特异性的产品，才是设计首选。 癌症早筛赛道宽广，近年来该领域在技术研发和早期商业化上都取得了一定突破。 理想的癌症早检技术需要同时满足以下几个条件：